Después del primer viaje, que duraría alrededor de dos años, en torno al año al verano del año 48, o, incluso, alrededor del año 51, iniciaría su segundo viaje misionero.
En este viaje iría acompañado de Silas, después de haber discutido con San Bernabé (Hch 15, 36-40), y más tarde iría con San Timoteo a quien recogería en Listra (Hch 15, 1-3), y San Lucas. Éste entró en el equipo de repente. Y hacia el final de este periplo se agregarían otros como el matrimonio Aquila y Priscila (Hch 18, 18).
Durante este viaje, le apareció una enfermedad que lo obligó a hacer una parada. Fue cuando atravesaba la región de Galacia. San Pablo aprovechó para evangelizar y así crearía la comunidad de los Gálatas. No sabemos cuál sería esa enfermedad. Con todo, hemos de pensar que San Pablo tendría una salud de hierro por llevar la vida que llevó. Viajó a pie por el mundo durante más de trece años; subió y bajó montañas, en el frío y en el calor; frío hasta caer nieve, y calor hasta superar los 40º; soportando, además, persecuciones, pedradas, trabajos de obrero desde la mañana hasta la noche.
Hay quien dice que podría ser una dolencia en los ojos.
En este viaje fue más allá de Asia entrando en el continente europeo, pero no tenía mucha seguridad sobre el rumbo que debía tomar. Quiso ir en una dirección, pero el Espíritu Santo le mandó ir en otra (Hch 16, 20). Anduvo, pues, de ciudad en ciudad, anunciando el Evangelio, creando comunidades, pero al mismo tiempo, permaneció ya más tiempo en un mismo lugar, por ejemplo, un año y seis meses en Corinto (Hch 18, 11).
El discurso significativo será para los paganos. Fue pronunciado en el Areópago de Atenas (Hch 17, 22-31). En él, San Pablo ofrece una clave de lectura para entender el sentido de la Creación, de la vida y de la cultura a partir de la fe en Dios, Creador y Juez universal, que resucitó a Jesús.
Como dijimos, discutirá con Bernabé, a causa de Marcos, que llevó a la separación de los dos amigos (Hch 15, 36-40).
Fundaría la primera comunidad en Europa, en la ciudad de Filipos, por un grupo de mujeres, cuya coordinadora, Lidia (Hch 16, 11-15). El Evangelio será mal recibido en Europa pues habrá conflicto, prisión, tortura (Hc 16, 16-40).
También habrá conflicto creciente con los judíos. Ellos envidian de los avances cristianos (y paulinos) en el ambiente pagano (Hch 17, 5); consiguen apoyo de una parte importante de la sociedad alta y de los poderes romanos contra los cristianos (Hch 17, 5-9).
El fracasado discurso de Atenas (Hch 17, 32-34) provocará una crisis interna en San Pablo. Desanimado se va de Corinto. Aprenderá a confiar más en la Cruz de Cristo que en la oratoria.
Formará comunidad en Corinto, donde permanecerá 18 meses: es una comunidad problemática, que lo hace sufrir mucho y recibe varias cartas suyas; por otra parte, esa comunidad lo ayudará a madurar y a creer en el conocimiento del Misterio de Cristo.
Durante este viaje, San Pablo escribió las dos Cartas a los de Tesalónica. Los destinatarios que recibirán las otras cartas, ya aparecen en este segundo viaje: los filipenses, los corintios, los efesios. Faltan sólo los romanos, y los colosenses. De los amigos que recibieron cartas, ya apareció Timoteo. Faltan Tito y Filemón.
El esquema final puede ser éste:
- Parte de Antioquía de Siria, y disputa con Bernabé (Hch 15, 36-40);
- Recorren Siria y Cilicia, confirmando las comunidades (Hch 15, 41);
- Pasan por Derbe y Listra, y llevan con ellos a Timoteo (Hch 16, 1-5);
- Entran en Frigia; no pueden ir a Asia, y cruzan Galacia (Hch 16, 6);
- Un sueño los lleva a Filipos, en Macedonia. Allí habrá conflicto (Hch 17, 1-9);
- Expulsados de allí, siguen para Tesalónica. Nuevo conflicto (Hch 17, 1-9);
- Expulsados de allí, sigue a Berea. Conflicto, nuevamente (Hch 17, 10-14);
- Expulsados, se dirigen a Atenas. Discurso famoso, y conflicto (Hch 17, 15-34);
- De allí viajan a Corinto. Permanencia en la comunidad de 18 meses (Hch 18, 1-18);
- De Corinto embarcan para Éfeso, a donde promete volver (Hch 18, 19-21);
- Se embarca para Cesarea y Jerusalén (Hch 18, 22); y,
- Regresa a Antioquía de Siria (Hch 18, 22).