Al mismo tiempo que surgían a principios del siglo XVI nuevos institutos, las antiguas órdenes religiosas, como los Franciscanos, recibían en muchas partes nuevos gérmenes de vida y se incorporaban al gran (y verdadero) movimiento de reforma.
Al tiempo que la Orden franciscana realizaba una intensa obra de reforma, de la saldrían nuevas ramas e importantes núcleos reformados, con una misma espiritualidad y considerando a San Francisco de Asís como su fundador, surgía la Orden de los Capuchinos.
La primera idea le surge a Mateo de Bascio, el cual dio pruebas de un ardiente celo durante una peste en 1523.
En 1525, en su convento de Montefalcone, se propuso realizar el ideal de San Francisco, y, no obstante, la oposición de los Observantes, obtuvo de Clemente VII, el permiso verbal para restablecer la regla de San Francisco.
Comenzó a realizarlo; se vistió un hábito más rudo y se dejó la barba.
Por caminos diversos, dos hermanos, Luis y Rafael, sacerdote el primero, y lego el segundo, ambos observantes, habían experimentado los mismos deseos de volver a la observancia primitiva, por lo cual se unieron a Mateo de Bascio.
Este hecho desencadenó una nueva persecución contra los innovadores, a quienes se acusaba de romper la unión de la Orden.
Luis de Fossombrone, más instruido que Mateo, se dirigió a Roma, donde se puso en inteligencia con Carafa, quien supo comprender estos ideales de estricta observancia. Con su ayuda obtuvieron el 18 de mayo de 1526 la autorización pontificia para el nuevo género de vida.
Tal fue el origen de la Orden de los Capuchinos.
Los “Eremitas Franciscanos”, como fueron designados en un principio, refiriéndose a la soledad y su hábito rudo, con su capucha y su luenga barba, se propusieron reproducir a la letra la regla de San Francisco, imitando hasta en los últimos detalles su vida de apostolado entre los pobres y la más estricta pobreza. Todo esto en medio de la más decidida oposición. Pero tuvieron apoyos de la jerarquía y de alguna familia nobiliar.
La aprobación pontificia llegaría el 3 de julio de 1528.
Desde entonces, ya no tuvo límites su celo por las almas y su espíritu de penitencia. Se dedicaron a la predicación entre el pueblo sencillo a la manera de San Francisco y sus primeros discípulos, y particularmente mostraron un celo heroico durante una peste que asoló el Camerino. Así obtuvieron el aprecio de pobres y nobles.
Tras dejar su condición de Vicario General de la Orden Mateo de Bascio, se pondría al frente de la misma Luis de Fossombrone, bajo cuya guía realizó grandes avances.